生物正交化学在生物分子的标记、示踪、动态干预等方面都发挥了重要作用。在临床药物研发中，生物正交化学也广泛应用于药物开发、递送、作用机制研究等。基于生物正交化学的抗体药物偶联物（ADCs）和小分子前药（Prodrugs）已在临床中崭露头角，为肿瘤特异性疗法提供了新的研究思路。然而，在肿瘤免疫治疗领域，生物正交化学尚未得以完全应用。
2024年11月5日，北京大学陈鹏课题组联合北京大学席建忠，中国科学院肿瘤医院康晓征，南京大学李颜和北京大学第三医院林坚课题组在国际权威期刊《细胞》（Cell）在线发表了题为Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment的研究论文。该论文系统地开发了一种生物正交嵌合体平台，利用其发展的多特异性生物正交偶联臂（T-Linker）模块化、位点特异性地整合三种药物分子，形成生物正交嵌合体（Multi-TAC），用于多种不同类型免疫的同时招募。
研究团队设计合成了一种生物正交多特异性偶联臂（T-Linker），该偶联臂能够通过三种“相互正交”的化学反应，模块化、程序化、标准化地制备不同类型、不同尺寸、不同性质的多特异性生物正交嵌合体（Multi-TAC）。该平台还能控制药物分子偶联比例，并通过可裂解型连接子实现药物的原位释放，从而能够灵活地应用在各种场景当中。
研究团队深入研究了EGFR-CD3-PDL1、EGFR-CD3-CD16和HER2-CD3-(IMDQ)6三类Multi-TAC嵌合体，分别实现了肿瘤靶向的T细胞-树突状细胞（DC），T细胞-NK细胞和T细胞-髓系免疫细胞同时招募。在多细胞共培养体系、人源化小鼠模型和几十例病人肿瘤组织模型中，研究者完整地证明了这些生物正交嵌合体（Multi-TAC）作为一种全新的治疗策略，显著提高实体瘤抗肿瘤免疫。
该工作使生物正交反应进入了“组合化学”的新时代，为生物正交化学在药物偶联领域的应用开拓了新的路径，并极大地促进了化学生物学与肿瘤免疫学的深度交叉融合。
图1 生物正交嵌合体招募多种免疫细胞靶向实体瘤免疫微环境
陈鹏组专职副研究员林锋博士为论文第一作者。北京大学陈鹏教授、席建忠教授，中国医学科学院肿瘤医院康晓征教授，南京大学李颜教授，北京大学第三医院林坚研究员为论文共同通讯。该工作得到了北京大学化学院、北大-清华生命科学联合中心、国家自然科学基金、新基石科学基金等的大力支持。
原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01198-X
来源：北京大学分子与工程学院
